В новом исследовании ученые из медшколы Вашингтонского университета в Сент-Луисе показали, что мальформация Арнольда-Киари 1 типа (МАК1) может быть вызвано вариациями в двух генах, участвующих в развитии мозга, сообщает портал medicalxpress.com.
Примерно один из 100 детей страдает заболеванием мозга, называемым мальформацией Арнольда-Киари 1 типа (МАК1), но в большинстве случаев такие дети растут нормально и никто не подозревает о наличии проблемы. Однако примерно у каждого десятого из этих детей заболевание вызывает головные боли, боли в шее, нарушения слуха, зрения и равновесия или другие неврологические симптомы. В некоторых случаях МАК1 может передаваться по наследству, но ученые мало понимают генетические изменения, которые способствуют этому состоянию.
В новом исследовании ученые из медшколы Вашингтонского университета в Сент-Луисе показали, что МАК1 может быть вызвана вариациями в двух генах, участвующих в развитии мозга. Состояние возникает, когда самые нижние части мозга находятся ниже основания черепа. Исследование также показало, что у детей с необычно большой головой в четыре раза больше шансов получить диагноз МАК1, чем у их сверстников с нормальной окружностью головы. Результаты, опубликованные 21 декабря в Американском журнале генетики человека, могут привести к новым способам выявления людей с риском развития МАК1 до появления наиболее серьезных симптомов. Это также проливает свет на развитие распространенного, но плохо изученного состояния.
«Часто у людей возникают периодические головные боли, но они не осознают, что причиной их головных болей является аномалия Киари», – сказал Габриэль Халлер, один из авторов научной работы. «И даже если это будет выяснено, не все готовы сделать операцию на головном мозге, чтобы исправить ситуацию. Нам нужно более эффективное лечение, и первым шагом к лучшему лечению является лучшее понимание основных причин». Если люди начинают испытывать серьезные симптомы, такие как хронические головные боли, боль, аномальные ощущения, потеря чувствительности или слабость, порок развития лечится хирургическим путем, чтобы декомпрессировать МАК1.
«Существует повышенный риск пороков развития Киари в семьях, что предполагает генетическую основу, но на самом деле никто не идентифицировал причинный ген», – говорит Халлер, доктор философии, доцент нейрохирургии, неврологии и генетики. «Мы смогли идентифицировать два причинных гена, а также обнаружили, что у людей с Киари окружность головы больше, чем ожидалось. Это важный фактор, и его легко измерить. Если у вас есть ребенок с увеличенной головой, возможно, стоит обратиться к врачам». Чтобы определить гены, вызывающие МАК1, Халлер и его коллеги секвенировали все гены 668 человек с этим заболеванием, а также 232 их родственников. Из этих родственников 76 также имели аномалию Киари-1, а 156 не страдали от него.
Секвенирование показало, что люди с уродством Киари 1 значительно чаще несут мутации в семействе генов, известных как гены хромодомена. Некоторые из мутаций были de novo, что означает, что мутация произошла у пострадавшего во время внутриутробного развития плода и отсутствовала у его или ее родственников. В частности, гены хромодоменов CHD3 и CHD8 включают многочисленные варианты, связанные с пороком развития. Дальнейшие эксперименты на рыбках данио показали, что ген CHD8 участвует в регулировании размера мозга. Когда исследователи инактивировали у рыбы одну копию гена CHD8, у животных развился необычно большой мозг без изменения общего размера тела.
Гены хромодоменов помогают контролировать доступ к длинным участкам ДНК, тем самым регулируя экспрессию целых наборов генов. Поскольку соответствующая экспрессия генов имеет решающее значение для нормального развития мозга, вариации в генах хромодоменов связаны с нарушениями развития нервной системы, такими как расстройства аутистического спектра, задержки в развитии и необычно большие или маленькие головы.
«Неизвестно, как функционируют хромодоменные гены, поскольку они обладают таким широким спектром активности и влияют на очень много вещей одновременно», – сказал Халлер. «Но они очень интересные кандидаты для молекулярных исследований, чтобы понять, как определенные мутации приводят к аутизму или задержке развития или, как у многих наших пациентов Киари, просто к увеличению размера мозга без когнитивных или интеллектуальных симптомов. Мы хотели бы выяснить эффекты каждой из этих мутаций, так что в будущем, если мы узнаем, что у ребенка есть конкретная мутация, мы сможем предсказать, будет ли этот вариант иметь вредный эффект и если да, то какой».
Связь между хромодоменными генами и размером головы вдохновила Халлера и его коллег на измерение голов детей с МАК1, сравнивая их с контрольной группой соответствующего возраста и средними показателями населения, предоставленными Центрами по контролю и профилактике заболеваний. У детей с Киари, как правило, голова больше среднего. У детей с самой большой головой – более 95% детей того же возраста – вероятность того, что МАК1 будет диагностирована, является в четыре раза выше. Полученные данные свидетельствуют о том, что детям с большей головой или людям с другими нарушениями развития нервной системы, связанными с генами хромодоменов, может быть полезен скрининг на мальформацию Арнольда-Киари 1 типа.
«Многие дети с аутизмом или нарушениями развития, связанными с хромодоменными генами, могут иметь необнаруженные мальформации Киари», – сказал Халлер. «Единственное лечение на данный момент – это операция. Раннее обнаружение состояния позволит нам наблюдать, зная, что есть вероятность серьезных симптомов, и выполнять эту операцию, как только это необходимо».
